Centanafadina para TDAH em adolescentes: o que mostrou o ensaio clínico de fase 3?

O estudo foi um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo.

Foram randomizados 459 adolescentes entre 13 e 17 anos com diagnóstico de TDAH pelo DSM-5, confirmado por entrevista diagnóstica estruturada. Os participantes apresentavam sintomas pelo menos moderados, com escore mínimo de 28 na ADHD-RS-5.

Os adolescentes foram distribuídos em três grupos:

• centanafadina 164,4 mg/dia;
• centanafadina 328,8 mg/dia;
• placebo.

O tratamento teve duração de seis semanas. Um aspecto importante do protocolo é que não houve titulação progressiva: os participantes iniciaram diretamente a dose para a qual haviam sido randomizados.

O principal desfecho avaliado foi a mudança no escore da ADHD-RS-5, escala que mensura os 18 sintomas de TDAH — nove relacionados à desatenção e nove à hiperatividade/impulsividade.

Após seis semanas, a redução média foi de:

• 15,5 pontos com centanafadina 164,4 mg;
• 18,5 pontos com centanafadina 328,8 mg;
• 14,2 pontos com placebo.

A dose de 328,8 mg apresentou uma redução aproximadamente 4,35 pontos maior que o placebo, com diferença estatisticamente significativa e tamanho de efeito de aproximadamente Cohen d = 0,40. Já a dose de 164,4 mg não foi significativamente superior ao placebo.

Houve separação entre a centanafadina 328,8 mg e o placebo já na primeira semana de tratamento, mantendo-se ao longo das seis semanas. Como a primeira avaliação ocorreu apenas após sete dias, o estudo não permite determinar exatamente em quantos dias — ou horas — o efeito clínico começa.

O tamanho do benefício merece leitura cuidadosa: o próprio grupo placebo apresentou melhora expressiva, cerca de 14 pontos (aproximadamente 38% do escore basal), enquanto a centanafadina 328,8 mg reduziu cerca de 49%. O tamanho de efeito de 0,40 é pequeno a moderado, mais próximo do observado com medicamentos não estimulantes do que dos efeitos maiores dos psicoestimulantes.

Nas análises secundárias, a dose de 328,8 mg apresentou resultados favoráveis para desatenção (já na primeira semana) e para hiperatividade/impulsividade (a partir da terceira semana), além de escalas de funções executivas preenchidas pelos responsáveis. Não houve benefício relevante sobre comportamentos de desafio e agressividade. Como a dose de 164,4 mg falhou no desfecho primário, a sequência hierárquica de testes foi interrompida e os desfechos secundários devem ser lidos como exploratórios.

Taxas de resposta na dose de 328,8 mg:

• 69,1% com redução de pelo menos 30% na ADHD-RS-5, versus 50,3% no placebo;
• 57,7% com redução de pelo menos 40%, versus 42,1% no placebo;
• 47% com redução de pelo menos 50%, versus 31% no placebo.

A ocorrência de pelo menos um evento adverso foi relatada em:

• 31,4% dos adolescentes que receberam 164,4 mg;
• 50,3% dos que receberam 328,8 mg;
• 23,8% daqueles que receberam placebo.

Na dose de 328,8 mg, os eventos mais frequentes incluíram redução do apetite (15,2%), náusea (9,9%), rash cutâneo (6%), cefaleia (6%) e sonolência (4%). Houve também maior número de interrupções por eventos adversos na dose mais alta.

O rash merece atenção particular: ocorreram 13 episódios no estudo, sendo nove no grupo de 328,8 mg, três na dose menor e apenas um no placebo. A maioria foi leve, mas alguns casos levaram à suspensão do tratamento. Em relação ao peso, 4,9% dos participantes que receberam 328,8 mg perderam pelo menos 7% do peso corporal durante as seis semanas.

Na análise das médias do grupo, não foram identificadas alterações cardiovasculares clinicamente significativas. Entretanto, ocorreram eventos individuais como aumento da pressão arterial, aumento da frequência cardíaca, hipertensão e taquicardia, alguns deles levando à interrupção do medicamento. Também ocorreu um caso com alterações de enzimas hepáticas e outros marcadores laboratoriais. Não houve mortes nem eventos adversos sérios durante o estudo.

1. Apenas seis semanas de tratamento — o estudo não responde sobre manutenção da eficácia, crescimento, peso, segurança cardiovascular de longo prazo ou adesão prolongada.

2. Não houve comparação com outro medicamento — a centanafadina foi comparada apenas com placebo, sem permitir afirmações frente a metilfenidato, lisdexanfetamina, atomoxetina, guanfacina, clonidina ou viloxazina.

3. População muito selecionada — diversas comorbidades psiquiátricas foram excluídas (transtorno do espectro autista, transtorno bipolar, psicose, transtorno de Tourette, transtorno de conduta e episódio depressivo maior que necessitasse tratamento), o que reduz a generalização para a prática clínica.

4. Ausência da perspectiva escolar — a avaliação baseou-se principalmente nas informações dos responsáveis, sem avaliação por professores, medidas objetivas de desempenho acadêmico ou observação em sala de aula.

5. A dose eficaz também apresentou mais eventos adversos e mais interrupções.

6. Financiamento pela indústria — o estudo foi patrocinado pela Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, que participou de protocolo, condução, análise, interpretação e preparação do manuscrito. Isso não invalida os resultados, mas reforça a importância de confirmação independente.